大药的诞生系列报告：K药临近专利到期，全球PD-（L）1相关市场可能出现哪些机会？-摩熵咨询

报告内容

AI精读报告

报告摘要

　　本研究报告由海通国际分销，海通国际是由海通国际研究有限公司，海通证券印度私人有限公司，海通国际株式会社和海通国际证券集团其他各成员单位的证券研究团队所组成的全球品牌，海通国际证券集团各成员分别在其许可的司法管辖区内从事证券活动。关于海通国际的分析师证明，重要披露声明和免责声明，请参阅附录。(PleaseseeappendixforEnglishtranslationofthedisclaimer)

　　“药王”临近专利到期，全球PD-(L)1市场可能发生哪些新变化？

　　我们认为，大单品是研究成长性药企的最重要变量。本篇报告将围绕PD-(L)1市场临近专利到期的竞争变化梳理伴随的大单品机会。

　　以Opdivo和Keytruda为代表的PD-(L)1药物打开了肿瘤免疫治疗（IO）的新天地，让肺癌、肾癌、黑色素瘤等癌症患者得到显著的生存获益，并已经成为肿瘤治疗的基石药物。2023年，全球PD-(L)1市场规模达到520亿美元，其中Keytruda的净销售额250亿美元，登顶全球药品销售榜单第一名。Keytruda核心专利将于2028年在美国到期，PD-(L)1市场头部玩家纷纷布局新剂型及迭代疗法。我们认为，ADC、肿瘤疫苗、双抗等疗法升级可能诞生新的“重磅炸弹药物”，从而带来投资机会。

　　头部企业围绕PD-(L)1进行肿瘤管线生命周期管理策略分为以下3类：

　　PD-(L)1的新机制联用升级：PD-(L)1联合ADC、肿瘤疫苗已经进入国际III期，TCE双抗、溶瘤病毒等新药物机制尚处于探索阶段；

　　PD-(L)1升级：1）优势PD-(L)1品牌布局单抗联用的复方制剂延长专利期、巩固优势；2）基于PD-(L)1的双抗可能为后来者提供弯道超车的机会；

　　可及性升级：皮下剂型延长专利期+布局早期癌症拓展可及人群，通过早期癌症、单药、联用口服药促进处方转化。

　　PD-(L)1是肿瘤跨时代的基石药物，我们认为当下新疗法在部分适应症上展现了与PD-(L)1联合的潜力，以及在部分适应症挑战其PFS的不同阶段的数据：

　　PD-(L)1已带来长生存获益，对后进入者资金和疗效都提出了极高要求：默沙东、BMS、罗氏、阿斯利康四家头部PD-(L)1的格局较难打破，ADC、肿瘤疫苗、基于PD-(L)1的双抗可能切分现有IO肿瘤细分市场，但单品种难以达到Keytruda的“药王”级别；

　　肺癌是PD-(L)1最核心市场，也是下一代疗法无法绕开的领域：患者基数大、对PD-(L)1广泛响应、疗效提升空间大，2023年非小细胞肺癌市场规模近150亿美元，其中默沙东、阿斯利康是非小细胞肺癌下一代疗法布局的主要参与者。中国公司已经参与到全球非小细胞肺癌的下一代PD-(L)1疗法开发中，科伦博泰TROP2ADC、百利天恒EGFR*HER3ADC、康方生物PD-1*VEGF均已看到积极概念验证/III期数据，信达生物PD-1*IL-2α-biased双抗初步信号显示疗效潜力；

　　除肺癌外，PD-(L)1市场中：（1）肾癌市场规模约80亿美元，但其他在研新疗法较少，默沙东已经在肾癌占据优势并拥有潜在迭代联用药物Welireg权益，有望进一步巩固市场地位；（2）乳腺癌、黑色素瘤均约50亿美元左右，默沙东分别布局了TROP2-ADC、个性化肿瘤疫苗联合治疗；（3）肝癌、尿路上皮癌均在30亿美元左右，分别有望受益于双IO±抗血管生成、联合Padcev（Nectin-4ADC）疗法扩容；（4）结直肠癌（pMMR）、胰腺癌等冷肿瘤尚无PD-(L)1相关的有效疗法，可能存在突破性机会。

　　建议关注：科伦博泰、百利天恒、康方生物、信达生物、康诺亚、荣昌生物、百奥泰、迈威生物、泽璟制药、乐普生物等。

　　风险提示：新药研发风险，新药审批风险，商业化不及预期风险，技术迭代风险。

中心思想

PD-(L)1市场格局重塑与创新疗法机遇

全球PD-(L)1市场正经历关键转型期，以Keytruda为代表的重磅药物专利即将到期，促使头部药企积极布局新剂型及迭代疗法。2023年全球PD-(L)1市场规模已达520亿美元，Keytruda销售额高达250亿美元，凸显其市场主导地位。面对2028年Keytruda在美国的核心专利到期，市场参与者正通过联用升级（如ADC、肿瘤疫苗）、抗体升级（如双抗）及可及性升级（如皮下剂型、早期癌症拓展）三大策略进行生命周期管理，以应对“专利悬崖”并寻求新的增长点。

专利到期背景下的生命周期管理与中国力量崛起

新一代疗法，包括ADC、肿瘤疫苗和基于PD-(L)1的双抗，有望在特定适应症中切分现有肿瘤免疫市场，但单一品种难以复制Keytruda的“药王”级别成功。肺癌作为PD-(L)1最核心的市场（2023年非小细胞肺癌市场规模近150亿美元），是下一代疗法无法绕开的领域，默沙东和阿斯利康在此积极布局。同时，科伦博泰、百利天恒、康方生物、信达生物等中国创新药企正凭借其在肺癌及消化道肿瘤等领域的管线，深度参与全球PD-(L)1市场的激烈竞争，展现出强大的创新能力和市场潜力。

主要内容

药品的投资逻辑：寻找大单品

大单品驱动药企成长

药企的成长性与大单品的持续成功密切相关。历史数据显示，重磅创新药的上市销售是驱动公司阶段性业绩增长和市值提升的关键因素。例如，恒瑞医药、智飞生物和长春高新均因其核心大单品的放量而实现了显著的收入和市值增长。

全球重磅产品案例

从全球制药行业来看，重磅产品始终是企业和行业发展的核心驱动力。辉瑞的立普妥、艾伯维的修美乐、吉利德的丙肝治疗组合、默沙东的K药以及辉瑞/BioNTech和Moderna的新冠疫苗Comirnaty/Spikevax等，都曾是或仍是各自企业市值成长的主要推动力。药企市值增长的最佳阶段往往发生在新药加速放量时期，如再生元股价曾随阿柏西普放量快速增长，而增速放缓后股价也随之调整。

PD-(L)1市场已超过500亿美元，未来将在全球肿瘤市场继续扮演重要角色

PD-(L)1市场规模与癌种应用

PD-(L)1药物已成为皮肤癌、肾癌、肝癌、肺癌等多种癌症的基石疗法。2023年，全球PD-(L)1市场规模达到520亿美元，占全球肿瘤药物市场的23.3%，预计到2028年将超过900亿美元，继续保持22.0%的市场份额。肺癌（约150亿美元）和肾癌（约80亿美元）是PD-(L)1最核心的市场，预计未来仍将排名前三。此外，消化系统肿瘤、乳腺癌、尿路上皮癌等领域也有大量中后期临床试验正在开展。

头部品牌竞争格局

全球PD-(L)1市场竞争激烈，默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi是四大主要品牌。2023年，这四款药物合计净销售额超过450亿美元，其中Keytruda以250亿美元的净销售额占据59%的市场份额，登顶全球药品销售榜首。Keytruda在非小细胞肺癌一线治疗上的先发优势（KN024、KN189、KN407研究）是其市场份额不断攀升并超越BMS的关键。

PD-(L)1产品组合生命周期管理的三大策略

联用升级：ADC与肿瘤疫苗进入III期

联用疗法拓展前线与全人群

过去八年，PD-(L)1联合疗法（如联合化疗、抗血管生成药物）的陆续获批，使其应用范围从后线治疗拓展至前线，并从PD-L1生物标志物富集人群扩展至全人群。例如，Keytruda联合阿昔替尼/仑伐替尼将PD-(L)1在肾细胞癌的应用推至一线，联合化疗则使其在一线非小细胞肺癌覆盖全人群。这显著改变了诊疗范式，美国转移性非小细胞肺癌患者中PD-(L)1联合疗法病例数从2019年的33%增至2022年底的36%。

ADC与肿瘤疫苗的下一波联用机会

基于insight数据库，筛选出2019年1月1日以来在美国开展的50项PD-(L)1联用III期临床研究（剔除免疫检查点抑制剂联用），其中13项联用ADC（靶点包括TROP2、HER2、Nectin-4），2项联用肿瘤疫苗（mRNA疫苗V940、多肽疫苗IO102-IO103）。ADC被视为升级的“精准化疗”，肿瘤疫苗则通过靶向个体肿瘤突变增强T细胞应答。此外，II期在研还包括TCE双抗、溶瘤病毒等新机制。

肺癌领域的MNC策略对比

在IO敏感的肺癌疗法升级中，默沙东采取稳扎稳打的策略，通过精细切分一线人群、联用迭代Keytruda单药以及将ADC药物定位为诱导后的维持治疗来扬长避短。阿斯利康则更为激进，通过多项临床广泛覆盖，巩固III期非小细胞肺癌优势，并布局PD-(L)1双抗及TROP2 ADC、NKG2A、CD73等新机制联用药物。

癌症疫苗在早期癌症的潜力

Moderna的个性化mRNA肿瘤疫苗V940与Keytruda联用在经手术完全切除的IIIb-IV期皮肤型黑色素瘤患者中，显著延长了无复发生存期（RFS）及无远处转移生存期（DMFS），复发或死亡风险下降49%，远处转移或死亡风险下降62%。V940已在黑色素瘤（辅助）、非小细胞肺癌（辅助）、表皮鳞状细胞癌（新辅助/辅助）开展III期临床，有望为早期癌症带来临床获益。

PD-(L)1抗体升级：双抗可能弯道超车

基于PD-(L)1的双抗设计优势

PD-(L)1抗体升级主要包括PD-(L)1与其他免疫检查点抑制剂的单抗联用（combo或co-formulation）以及基于PD-(L)1的双抗。双抗设计在机制上具有潜在优势，如安全性提升（通过在肿瘤微环境富集减少脱靶毒性，如康方生物AK104）和疗效增强（通过“协同结合”提高生物学活性，如阿斯利康MEDI5752）。双抗为后来者提供了在广义PD-(L)1赛道上弯道超车的机会。

PD-(L)1*CTLA-4双抗的多癌种潜力

全球目前有7款PD-(L)1*CTLA-4双抗或多抗处于临床研发阶段。康方生物的Cadonilimab（AK104）已在中国获批上市，并在肝癌、肺癌、宫颈癌、胃癌等适应症进行研究。阿斯利康的Volrustomig处于全球III期临床，主要针对PD-L1＜50%的一线非小细胞肺癌。这些双抗在PD-L1低/阴性人群中展现出疗效优势，且联用化疗的安全性整体可控。

PD-(L)1*TIGIT双抗的IO敏感癌种应用

PD-1+TIGIT旨在针对IO敏感癌种替代PD-(L)1单抗。罗氏的Tiragolumab（单抗联用）进度领先，其SYKSCRAPER-01研究（一线非小细胞肺癌）的最终OS数据预计2024H2读出。阿斯利康的PD-1TIGIT双抗Rilvegostomig已进入III期临床，适应症为PD-L1 TPS≥50%的一线非鳞状非小细胞肺癌，峰值潜力预计达50亿美元。泽璟制药的PD-1TIGIT双抗ZG005在宫颈癌中也显示出积极的初步疗效信号。

其他双IO及细胞因子双抗进展

PD-1+LAG-3在部分癌种有积极疗效，BMS的Opdualag（复方制剂）已获批用于黑色素瘤。罗氏的PD-1LAG-3双抗Tobemstomig处于II期临床。PD-1+TIM-3仍处于临床早期。PD-1IL-2（α偏向性）双抗，如信达生物的IBI363，在IO耐药、IO不敏感的多癌种中显示出积极疗效信号和泛肿瘤治疗潜力，且安全性可控，尤其在免疫经治野生型非小细胞肺癌中ORR达35.1%，mPFS 5.5月。

PD-(L)1*抗血管生成双抗的安全性与疗效

PD-(L)1联用抗血管生成疗法已获批用于肝细胞癌、肾细胞癌等，但传统联用方案（如罗氏PD-L1+贝伐珠+化疗）存在出血风险。双抗设计旨在提升药物安全性并增强PD-(L)1与VEGF作用机制的协同性。康方生物的AK112（PD-1*VEGF）+化疗在EGFR-TKI经治非小细胞肺癌中显示出与MARIPOSA-2可比的疗效和更优的安全性。AK112单药在TPS≥1%的一线非小细胞肺癌患者中，PFS显著优于Keytruda单药，成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于Keytruda的药物。

可及性升级：拓展早期癌症与皮下剂型

皮下剂型延长专利期与便捷性

PD-(L)1皮下剂型具有独立的专利保护期（如Keytruda皮下剂型可至2039年），相较于静脉剂型，给药时间从数十分钟缩短至数分钟，显著提升了便捷性。默沙东预计到2028年，皮下剂型有望占据Keytruda总处方量的50%。罗氏的Tecentriq皮下制剂已在欧洲获批，BMS的Opdivo皮下剂型在美国处于NDA阶段，默沙东的Keytruda皮下剂型则处于III期临床。

早期癌症市场拓展

PD-(L)1在非转移性（早期）癌症的临床应用比例逐年提升，从2019年的29%增至2023年的41%。通过布局早期癌症适应症，PD-(L)1药物能够拓展可及人群，结合皮下剂型和口服药联用，进一步促进处方转化。

从管线角度，全球PD-(L)1市场的竞争格局发生哪些变化及中国公司的参与？

MNC在PD-(L)1主要癌种的布局

默沙东、BMS巩固优势瘤种

在非小细胞肺癌市场（约150亿美元），默沙东市占率领先（约80-90亿美元），并积极布局TROP2 ADC、肿瘤疫苗、PD-1*TIGIT等下一代疗法。在肾细胞癌市场（约80亿美元），默沙东占据优势，并拥有潜在迭代联用药物Welireg权益，有望进一步巩固市场地位。BMS则在黑色素瘤（约50亿美元）和肝癌（约30亿美元）等领域巩固其优势。

阿斯利康积极扩张与市场潜力

阿斯利康在非小细胞肺癌的III期维持治疗中具有优势（约30亿美元），并积极扩张，布局PD-1TIGIT、PD-1CTLA-4等双抗以及TROP2 ADC、AKT抑制剂等新机制联用药物。在三阴性乳腺癌市场（约50亿美元），阿斯利康积极拓展，其TROP2 ADC和AKT抑制剂的峰值潜力分别有望超过50亿美元和10-30亿美元。在尿路上皮癌市场（约35亿美元），阿斯利康也布局了多项III期临床以提高市占率。

中国公司在全球肺癌市场的参与

肺癌核心市场与中国创新药管线

非小细胞肺癌作为PD-(L)1的核心市场（约150亿美元），吸引了众多中国创新药企的积极参与。科伦博泰的TROP2 ADC（SKB264）已授权默沙东，并在国际开展野生型一线、辅助适应症的III期临床。康方生物的PD-1VEGF双抗（AK112）已授权SUMMIT Therapeutics，并在中国III期临床中取得积极结果。百利天恒的EGFRHER3 ADC（BL-B01D1）已授权BMS，并读出中国概念验证数据。信达生物的PD-1*IL-2α-biased双抗（IBI363）也显示出疗效潜力。

消化道肿瘤及“冷肿瘤”的中国布局

胃癌、肝癌、食管癌等消化道肿瘤在中国发病率高，但在全球PD-(L)1市场中单癌种绝对金额相对较小（<30亿美元）。中国研发进度靠前的下一代PD-(L)1疗法相关管线包括康方生物的AK104（肝癌、胃癌）、康诺亚的CMG901（胃癌）和科伦博泰的SKB264（胃癌）等。此外，结直肠癌（pMMR）和胰腺癌等“冷肿瘤”目前尚无PD-(L)1相关的有效疗法，未来仍存在突破性机会。

总结

全球PD-(L)1市场正处于关键的转型期，Keytruda等重磅药物的专利到期，促使行业进入新的竞争阶段。2023年PD-(L)1市场规模已达520亿美元，Keytruda以250亿美元的销售额占据主导。为应对专利悬崖，头部药企正积极实施三大生命周期管理策略：一是联用升级，通过ADC、肿瘤疫苗等新机制拓展疗效边界；二是抗体升级，特别是基于PD-(L)1的双抗，有望在特定领域实现“弯道超车”；三是可及性升级，通过皮下剂型和早期癌症适应症拓展市场。

肺癌作为PD-(L)1的核心市场，是下一代疗法竞争最激烈的领域，默沙东和阿斯利康等跨国药企在此积极布局。同时，以科伦博泰、百利天恒、康方生物、信达生物为代表的中国创新药企，正凭借其在TROP2 ADC、PD-1VEGF双抗、EGFRHER3 ADC以及PD-1*IL-2α-biased双抗等领域的创新管线，深度参与全球竞争，尤其在肺癌和中国高发的消化道肿瘤市场展现出强劲的实力。尽管新疗法可能难以复制Keytruda的“药王”地位，但它们有望通过差异化优势切分现有市场，并为投资者带来新的增长机遇。

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