中心思想
合成生物学：万亿赛道崛起与创新驱动
本报告核心观点指出，合成生物学作为生命科学前沿研究的活跃领域，正引领一场席卷全球的生物技术革命，并加速融入经济社会发展，为应对人类面临的重大挑战提供崭新解决方案。在国家政策（如《“十四五”生物经济发展规划》）的强力推动下，生物经济万亿赛道已呼之欲出。市场表现积极，华安合成生物学指数持续跑赢大盘，显示出该领域巨大的投资潜力和发展活力。
市场与技术双轮驱动下的产业升级
合成生物学产业的发展呈现出市场与技术双轮驱动的显著特征。一方面，二级市场表现活跃，公司业务进展频繁，融资活动加速，资本对该领域的关注度持续提升。另一方面，国内外公司在基因编辑、单细胞技术、小核酸药物、可持续药物原料生产以及生物基复合材料等多个前沿方向取得突破性进展，科研动态也持续揭示新的应用潜力。这些创新不仅推动了产业的升级，也为解决生命健康、气候变化、资源能源安全和粮食安全等全球性问题提供了关键技术支撑。
主要内容
1. 合成生物学市场动态
1.1 二级市场表现
本周（2024/06/03-2024/06/07），合成生物学领域个股整体表现良好，华安合成生物学指数上涨2.54个百分点至831.58点，在所有行业中排名第二。同期，上证综指下跌1.15%，创业板指下跌1.33%。华安合成生物学指数跑赢上证综指3.69个百分点，跑赢创业板指3.87个百分点，显示出较强的市场韧性和增长潜力。
在个股表现方面：
- 周度涨幅前列：巨子生物（化工、生物医药）上涨3%，百济神州（生物医药）上涨2%，丽珠集团（医药）上涨2%，康弘药业（医药）上涨2%。其中，巨子生物在120日涨跌幅中表现突出，达到52%。
- 周度跌幅前列：雅本化学（化工）下跌11%，诺禾致源（生物医药）下跌11%，贝瑞基因（生物医药）下跌11%，苏州龙杰（化工）下跌10%，嘉必优（食品、生物医药）下跌10%。跌幅前列的公司主要集中在化工和生物医药领域。
1.2 公司业务进展
本周国内外合成生物学相关公司在业务拓展和产品创新方面取得了多项进展：
国内公司动态：
- 新羿生物：成功完成由北京市医药健康产业投资基金投资的1亿元人民币B++轮融资。此次融资将加速公司在数字PCR及分子POCT系列试剂产品的临床注册，推动公司高质量发展和新业态发展。新羿生物成立于2015年，专注于生命科学与分子诊断的自主创新。
- 湘雅生物：引入国内头部产业资本，预计今年将增加五千万产值，未来三年内预期每年可新增一亿元产值。此举将助推湘雅生物在南太湖新区形成一个年产值5亿元的大型先进生物医药企业，产品覆盖外科、医美、放疗科、口腔科、周围血管科，包括创新三类医疗器械和组织工程材料。
- 擎科生物与博瑞泰达成战略合作：北京擎科生物科技股份有限公司与博瑞泰（天津）生物科技有限公司签署战略合作协议，深化在小核酸药物领域的业务协同，包括特定靶点的RNA药物开发、定制化化学修饰、大规模化学合成和药物申报等，旨在提供更高效、便捷、高性价比、高质量的小核酸药物解决方案。双方还将加深在病毒载体类产品业务领域的合作。
- 凯赛生物与韩国3P.COM签订合资协议：上海凯赛生物技术股份有限公司与韩国3P.COM公司签订协议，设立合资公司，致力于开发热塑性生物基聚酰胺复合材料的应用，包括氢气储存和运输、城市空中交通、风电叶片等领域，以推动新能源、交通运输等领域新材料的可持续性发展。
- 金斯瑞生物科技加入“科学碳目标倡议”（SBTi）：金斯瑞生物科技正式加入SBTi，承诺设定符合《巴黎协定》1.5℃温控目标的温室气体减排目标。公司已采取多项措施，包括优化生产工艺、提高能源利用效率、引入可再生能源（2024年部署光伏发电项目并购买绿色电力），并推动员工和供应商共同减碳。
国外公司动态：
- Pathios Therapeutics：在B轮融资首阶段筹集到2500万美元，包括百时美施贵宝的新战略投资。资金将用于支持Pathios独特的癌症免疫疗法研发，通过开发小分子拮抗剂GPR65受体活性，预计2024年底将推进其GPR65抑制剂PTT-4256进入晚期实体瘤的临床试验。
- Outrun Therapeutics：完成1000万美元种子轮融资，由M Ventures和MP Healthcare Venture Management支持。Outrun致力于建立一个平台，快速构建高选择性、小分子、一流的E3连接酶抑制剂管线，并识别新的E3连接酶靶点，其牵头项目专注于难以治疗的实体瘤。
- Bota Bio恩和生物与Medichem开启商业合作：双方正式宣布开启商业开发合作，旨在降低API（活性药物成分）制造成本并赋能可持续性发展。Bota Bio负责开发新型酶以实现高效催化和可持续生产，Medichem则负责API的研发、扩产、制造及市场运营。
1.3 行业融资跟踪
合成生物学公司融资活动加速，2024年伊始，国内外已有近百家企业完成新一轮融资。
- 信级医药获得高盛资本3500万美元Pre-A轮融资：上海信级医药研发集团成功获得美国高盛资本的3500万美元Pre-A轮融资，此前上海生物研究院已注资1500万美元天使轮。此次融资将为信级医药在医药领域的发展提供强大资金支持和战略合作伙伴，并加强其在生物医药领域的研发实力和技术水平。
- GSK收购Elsie Biotechnologies：6月6日，GSK宣布以高达5000万美元（约3900万英镑）的价格收购Elsie Biotechnologies。此次收购旨在整合Elsie的寡核苷酸发现、合成和递送技术，以增强GSK自身平台的研发能力，并支持未来寡核苷酸药物设计预测模型的开发。
此外，报告还列举了2024年部分行业公司融资动态，包括：
- 法伯新天：2024年5月11日完成A轮亿级人民币融资，投资机构包括鋆昊资本、财通资本。公司专注于分子影像诊断及放射性药物治疗。
- 瑞初医药：2024年5月8日完成Pre-A轮1亿人民币融资，投资机构包括龙磐投资、德联资本、鼎心资本。公司致力于开发靶向衰老机制的“First-in-class”药物。
- 君合盟：2024年5月8日完成B轮1亿人民币融资，投资机构为通化东宝。公司专注于重组蛋白创新药物及合成生物学领域创新产品开发。
- 爱思益普：2024年5月14日完成B++轮融资，投资机构包括亦庄国投、雅惠投资。公司专注于创新药一体化生物学服务平台。
- 领博生物：2024年5月14日完成A+轮融资，投资机构为天士力控股集团。公司致力于成为全球领先的组织再生修复与再生人工器官研发与制造平台型企业。
- 全和诚：2024年5月13日完成Pre-B轮超亿人民币融资，投资机构为聚能创投。公司已发展成一家集基因检测核心原料和基因药物核心原料的研发、生产及技术服务一体化的国家级高新技术企业。
- 品峰医疗：2024年5月10日完成B轮融资，投资机构包括江阴高新金投、新国联集团。公司定位于向国内外体外诊断市场提供优质智慧检验以及精准诊断解决方案。
- 济辰生物：2024年5月7日完成天使轮数千万人民币融资，投资机构包括道彤投资、金投致源。公司专注于生物反应器实验室端、生产端的设备研发生产以及相关的自动化控制技术。
- 星核迪赛：2024年5月3日完成天使+轮近亿人民币融资，投资机构包括复健资本、上海创瑞投资。公司致力于药物递送系统研发和重大临床需求mRNA药物的开发。
- 牧翔生物：2024年5月1日完成B轮数千万人民币融资，投资机构为中金汇融。公司是一家集兽药制剂、兽用生物制品和功能性添加剂的研发、生产、销售为主体业务的高新技术企业。
- 赛特医药：2024年4月29日完成A+轮超亿人民币融资，投资机构包括泰格医药、骊宸投资、知中投资。公司建立以AI驱动的超大规模药物设计和药物筛选SigmaHit®技术平台，致力于肿瘤、自身免疫系统及中枢神经系统领域的药物研发。
- 萃纯科技：2024年5月17日完成Pre-A轮融资，投资机构包括鼎晖百孚、锡创投。公司专注于生物医药化妆品方向材料和纯化方案提供商。
1.4 公司研发方向
国内公司：
- 熙源安健：熙源安健医药（北京）有限公司完成超亿元Pre-A和Pre-A+融资，由北京国管旗下顺禧基金和夏尔巴投资领投，老股东启明创投和博远资本持续加投。资金将用于产品管线在临床前和临床阶段的开发，特别是加速国内首款自主研发并进入临床的CGRP类小分子药物BR005项目的临床试验进度。
国外公司：
- Cerevance：一家美国脑部疾病药物研发商，致力于开发治疗神经和精神疾病的新疗法。近日获得4700万美元B+轮融资，投资方包括Lightstone Ventures、Double Point Ventures、Bioluminescence Ventures、Agent Capital、LifeRock Ventures、谷歌Google、Gates Frontier fund、MQB Partners。
- Flindr Therapeutics：精准肿瘤治疗公司Flindr Therapeutics B.V.宣布推进其用于治疗癌症的同类首创小分子抑制剂管线。V-Bio Ventures与其他新投资者（包括强生创新公司、JJDC, Inc.、QBIC基金、Flanders Future Tech Fund和Curie Capital）以及现有投资者（Oncode Oncology Bridge Fund、Swanbridge和Brabantse Ontwikkelings Maatschappij (BOM)）共同领投了此次融资。
1.5 行业科研动态
本周合成生物学领域在多个前沿科研方向取得重要进展：
- 免疫与肿瘤：詹启敏等人在《National Science Review》发表研究，基于多组学技术系统刻画了食管鳞癌（ESCC）的空间异质性图谱。研究提出了肿瘤空间定向进化的新模式，并鉴定到新的ESCC相关基因PREX2，为阐明食管鳞癌发病机制提供了新见解。
- 肿瘤治疗：严飞等人在《Cell Reports Medicine》发表研究，构建了一种超声可视化工程细菌（Ec@DIG-GVs），内部含有声学报告基因和温控基因表达线路，表面修饰了阿霉素（DOX）化疗药物。这些工程细菌可为聚焦超声（hHIFU）提供实时成像引导，实现肿瘤内细菌的精准定位，诱导细菌局部表达和分泌IFN-γ，结合DOX的释放，协同激活肿瘤特异性T细胞反应，大大增强抗肿瘤效果。该研究为活体细胞在体基因表达调控提供了新策略。
- 合成生物学：王博等人在《ACS Catalysis》发表研究，基于天然甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)，设计合成了氟乙基SAM类似物(FEt-SAM)。通过使用Se代替S得到氟乙基硒代SAM(FEt-SeAM)，解决了氟消去问题。研究通过卤化酶甲基转移酶(HMT)突变体原位产生FEt-SeAM，建立了与甲基转移酶的级联反应，实现了多种O-、N-、S-和C-亲核底物选择性氟乙基化，为天然产物和药物分子温和条件下高选择性地氟乙基化提供了有力工具。
2. 周度公司研究: SYNTHEGO—打造准确高效的基因编辑技术
2.1 CRISPRevolution：基因编辑的核心利器
Synthego是一家成立于2012年、总部位于美国加利福尼亚州的基因工程解决方案供应商。其旗舰产品CRISPRevolution是合成RNA系列产品，专为CRISPR基因编辑和研究设计实验而开发，旨在显著提高基因编辑实验效率并降低成本。该产品通过生物信息学方法构建多向导设计和高质量合成的sgRNA，从而提高了功能性基因敲除的准确性。
Synthego通过将化学与自动化技术相结合，在基因敲除过程中采用多孔板格式，并实施严格的质量控制，确保每个孔都含有针对一个基因的最优质SpCas9 sgRNA。其Arrayed CRISPR gRNA库设计独特，采用新的筛选方法，易于转染，无需冗长的预处理步骤。这种独特的多向导技术和阵列格式的高质量sgRNA能够在目标基因组位点产生特异的、同时发生的双链断裂，从而显著提高整个CRISPR筛选过程中的基因敲除效率，大幅节省鉴定和验证时间。此外，Synthego的文库还利用Sanger测序和CRISPR编辑推断（ICE）生物信息学工具，进一步缩短了分析CRISPR编辑结果所需的时间。
2.2 广泛应用与全球布局
Synthego的CRISPRevolution产品应用涵盖了多个方面，为科学研究、药物研发和农业领域等提供了强大的工具和技术支持。CRISPR-Cas9作为Synthego CRISPRevolution产品应用的核心，主要包括以下几个方面：
- 基因敲除：通过引入CRISPR-Cas9系统，精准切割目标基因，使其功能丧失。
- 基因突变：引起特定基因序列的替换、插入或删除，实现基因突变。
- 基因修复：用于修复有缺陷或异常基因的序列，纠正基因突变或缺陷。
- 基因调控：通过引入调控因子或RNA干扰技术来调控靶向基因的表达。
Synthego具有世界化的布局，总部设于美国加州，并在美国和亚洲设有分支机构和办事处，建立了全球销售网络。公司在不同地区设立研发中心和生产基地以满足客户需求，并与生物技术企业、学术机构和医疗机构建立合作伙伴关系，积极拓展国际市场。Synthego通过自动化和数据驱动的生产流程，确保产品质量稳定，具有高度的一致性和可重复性。公司致力于持续改进生产工艺和质量控制体系，以确保产品符合客户需求并符合行业标准。
截至目前，Synthego在9轮融资中总共筹集了4.597亿美元，最近一次融资是在2022年2月17日进行的E轮融资。
3. 重点事件分析: 大肠杆菌高产聚酯单体吡喃酮二羧酸改造取得进展
3.1 代谢工程策略与挑战
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所的王钦宏、吴凤礼团队在《Metabolic Engineering》杂志上发表研究，题为“Metabolic engineering of Escherichia coli for high-level production of the biodegradable polyester monomer 2-pyrone-4,6-dicarboxylic acid”。该研究通过代谢工程策略，以葡萄糖为原料，实现了可生物降解聚酯单体吡喃酮二羧酸（PDC）的高效生物合成。
研究以高产3-脱氢莽草酸的菌株为起点，构建了PDC合成途径，该途径需要三个酶进行转化反应。通过基因组合表达，研究发现AbquiC-PsligAB-PsligC组合具有最高的PDC产量。然而，在发酵过程中，茶酸浓度随时间增加，这可能是由于CHMS积累导致细胞损伤和蛋白合成能力下降。为克服这一问题，研究构建了具有多个PsligC基因拷贝的PDC合成菌株，从而提高了PDC产量。虽然CHMS转化需要NADP+，但NADP+再生并未显著改善产量。通过异源表达血红蛋白基因vgb，PDC产量得到了进一步提高。
3.2 产量分析与未来优化方向
从化学计量的角度分析，从葡萄糖中生物合成3-脱氧-D-阿拉伯庚糖酮酸-7-磷酸及其衍生芳烃的理论产量为0.86 mol/mol。由于1 mol 3-脱氧-D-阿拉伯庚糖酮酸-7-磷酸对应1 mol PDC，因此PDC的理论合成产率也是0.86 mol PDC/mol葡萄糖。研究中获得的产率（0.466 mol/mol）依然低于理论产率。
磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和4-磷酸-赤藓糖（E4P）是莽草酸途径的两种重要前体。PEP也可以在丙酮酸激酶的催化下转化为丙酮酸，随后丙酮酸脱氢酶复合催化丙酮酸转化为乙酰-CoA，并最终被TCA循环分解为H2O和CO2。因此，如果进入TCA循环的PEP流量减少，PDC的产量或能进一步提高。
研究通过多重代谢工程策略获得了具有产业化潜力的PDC合成菌株。针对PEP代谢流调控的问题，研究首先尝试了敲除大肠杆菌中的丙酮酸激酶pykA和pykF。单独敲除pykA能提升葡萄糖产率但会导致生长速率下降，单独敲除pykF对整体影响不显著，而双敲除则会严重影响菌株在摇瓶发酵过程中的最终OD。为此，研究引入了大肠杆菌指数期启动子，这些启动子来自于鞭毛相关的四个基因（fliA、fliC、flgA和flgB），分别与不同的起始密码子（ATG、GTG和TTG）组合尝试对pykA和pykF进行动态调控。其中的最优组合PfliC-TTG-pykA在摇瓶中的PDC产量达到了17.89 g/L。在5L罐上的发酵数据为PDC产量129.37 g/L，葡萄糖产率为0.528 mol/mol，生产强度为1.65 g/(L·h)。
4. 风险提示
合成生物学行业面临多重风险，包括：政策扰动、技术扩散、新技术突破、全球知识产权争端、全球贸易争端、碳排放趋严带来的抢上产能风险、原材料大幅下跌风险以及经济大幅下滑风险。投资者需密切关注这些潜在因素对行业发展和公司业绩可能造成的影响。
总结
合成生物学：政策驱动与技术创新的融合
本报告全面分析了合成生物学行业的最新动态，强调了其作为国家“十四五”生物经济发展规划中的万亿级战略新兴产业地位。在政策的积极引导下，该领域展现出强劲的市场活力和巨大的增长潜力。华安合成生物学指数持续跑赢大盘，反映了资本市场对该板块的信心。
产业升级与风险并存的未来展望
合成生物学产业正经历快速的产业升级，国内外公司在基因编辑、单细胞分析、小核酸药物、可持续化学品生产以及生物基材料等多个前沿技术方向取得了显著进展，并吸引了大量投资。例如，凯赛生物与韩国3P.COM的合资协议，以及中国科学院天津工业生物技术研究所在高产聚酯单体方面的突破，都预示着合成生物学在解决能源、环境和健康等全球性挑战方面的巨大应用前景。然而，行业发展也伴随着政策、技术、知识产权和宏观经济等多方面的风险，需要持续关注和审慎评估。总体而言，合成生物学正处于蓬勃发展的关键时期，其创新能力和市场表现将持续塑造未来的生物经济格局。
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