小分子合成技术——连续性反应专题：生物制药行业的新革命

　　核心观点 　　二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来 　　使用连续化生产工艺的药品加速获批上市。近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展，药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来，多项使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市，截至2021年底共有获批上市品种9个，生产工艺包括连续湿法制粒、连续干法制粒、连续直接压片等。 　　使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善。国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年起逐步推进指南制定工作，2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见，对于药品连续化生产发展具有里程碑意义；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新。2021年，《“十四五”医药工业发展规划》指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术，如微反应连续合成、生物转化、手性合成、贵金属催化剂替代、电化学反应、合成生物技术、低VOCs排放工艺设备等开展绿色生产技术应用示范项目，为连续性反应的大规模推广打开长期空间。 　　技术壁垒：由自主研发能力+解决工艺难点+难度反应场景等决定。1）自主研发能力：据凯莱英官网披露，全球目前已有60余家医药企业涉足连续反应生产，其中近80%企业将该技术运用于化学小分子领域。2019年近400项在美递交申请或被批的相关专利中，多项来自AbbVie和EliLilly等大型药企，我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司开创更绿色、安全、可靠的绿色制药技术。2）工艺开发难点：连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临巨大挑战；3）难度反应场景：连续性反应拓展了传统反应器的性能，尤其增强了传质和换热效率，即使在极端处理条件和涉及有害试剂时也可进行安全操作，能否在难度反应场景中成功应用连续性技术，也是相关企业关键技术壁垒之一。 　　三、他山之石：从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状 　　相关标的：1）美国康宁：材料科学领军者，先发优势显著；2）凯莱英：连续反应体系开发、工艺优化及开发、放大生产实施、设备加工安装全流程服务商；3）合全药业：行业领先的连续化生产（流动化学）平台；4）博腾股份：拥有结晶、酶催化、连续反应等多种技术能力；5）九洲药业：连续流合成技术获省级认定，拥有一整套连续化生产体系；6）药石科技：自主研发搭建反应器，提升连续流化学应用灵活性；7）诺泰生物：连续流硝化和高温裂解技术处于行业先进水平 　　风险提示：专利诉讼风险、汇率风险、新签订单数量不及预期、产品放量不及预期风险。