我们的观点：我们邀请了亨廷顿病领域专家（KOL）审阅QURE的4年数据以及更广泛的竞争格局。 总体而言，该专家认为上周的数据（注）依然令人鼓舞，并认为该药物最终获批的可能性很大（在极有可能批准的Adcom背景下，支持率PoS为60%），因为cUHDRS和TFC与自然病史相比仍有显著差异。TFC在3年和4年时均具有统计学显著性，且考虑到样本量较小（n=12）以及终点指标相比TFC更易变、敏感性更低，因此cUHDRS从3年到4年的“恶化”并不令人担忧。关于市场接受度，KOL指出她约150名患者中约有20%符合条件（回顾，III期患者被排除在外，他们占其诊疗实践的约80%），她预计其中60%最终会接受治疗（虽然脑部手术具有侵入性，但这显然是一个巨大的未满足需求，直接向大脑递送药物“一次搞定”对许多患者具有吸引力）。她还指出，在超出试验严格纳入/排除标准的未满足需求背景下，FDA最终授予相对广泛的适应症标签并非不可能（类似于近期阿尔茨海默病Aβ抗体所看到的情形）。关于作用机制，KOL未见到证据表明等位基因选择性是绝对必要的（至少对于40-60%范围内的敲低而言），但她从概念上喜欢靶向外显子1的方法（QURE/ALNY）。对于小分子药物，KOL认为Skyhawk靶向mHTT和PMS1（15个月时cUHDRS为+0.94 vs自然病史-0.65）的早期数据令人兴奋，并将PTCT的口服剪接调节剂视为QURE的补充性方法（尽管在同等条件下，患者显然更青睐口服小分子的便利性）。总体而言，虽然我们理解FDA的走向难以预测，但我们确实看到QURE存在不对称的上行空间，尤其是在当前价位。
意见领袖背景 - 我们的KOL是东北某家大型亨廷顿病卓越中心的神经科医生和临床主任。 该KOL诊治各期亨廷顿病患者，包括有家族史或接触过亨廷顿病基因的预诊断个体。在已确诊患者中，KOL每年诊治约150名患者，其中9%为1期，18%为2期，约73%为3期。大多数患者是通过其父母或祖父母曾在卢卡诊所接受治疗，或通过转诊来确诊的，只有少数患者此前曾被误诊。（伊西博士负责QURE、ALNY；布莱恩·阿布拉姆斯医生负责PTCT）
KOL对QURE的批准持乐观态度 - 关于四年数据，回顾QURE显示出cUHDRS降低了44%（p=0. 144），而第三年为80%；TFC降低了61%（名义p=0.008），而第三年为67%。KOL并不担心，认为数据仍然令人鼓舞，因为整体趋势具有临床意义，尤其是在TFC方面（KOL认为这是一个更有意义的终点，因为它衡量了患者整体功能，而cUHDRS可能因访视依赖性/噪音而只提供患者的一个片段）。随着其他次要终点，如符号数字模态测试（SDMT）、斯特鲁普单词阅读测试（SWRT）和总运动评分（TMS）呈正确方向趋势，KOL认为在极有可能的Adcom背景下，批准的可能性为60%。一方面，目前没有其他药物在HD领域取得成功（尽管普遍理解FDA将接受外部对照方法），另一方面，TFC仍然是阶段显著，KOL认为有意义的药物可以为HD患者提供。在商业方面，KOL指出他们的诊所已经定期召开会议，以简化涉及确认试验入组和相关神经外科基因治疗的商业实施的基建和物流。我们注意到KOL对约20%的适用性估计大致符合QURE的6/20,000名诊断患者TAM（尽管KOL也对类似于阿尔茨海默症中淀粉样蛋白抗体的更广泛标签持乐观态度），KOL还指出，鉴于未满足的需求以及神经外科确保AAV囊泡的渗透/递送这一事实（而Roche/IONS为何未显示有希望的风险/效益则仍是一个未解决的问题），符合条件的大多数患者（60-70%）可能会选择手术
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